深度解讀 | 粉碎整粒篩分設備的清洗、消毒環節
2023-07-12
由於開發和生產新產品的投資巨大，藥廠無法承擔因生產設備清洗不夠到位造成的產品汙染以及原料的浪費。
更重要的是，由於清潔和消毒檢驗未達標，工廠可能會收到CFDA的嚴重警告，甚至被叫停整頓。
在生產活性藥物成分 (API) 和口服固體製劑 (OSD) 藥物的過程中，必須使粒徑保持一致且均勻分布。實現這一目標最常用的生產技術是粉碎、解聚、精細粉碎和安全篩分。這些技術在全球範圍內被製藥商和代工廠使用，並已成為行業標準。
為了遵守當今嚴格的監管和檢驗要求，製造商必須明確其工作流程並謹遵規範。這些工作流程中的一個關鍵因素是確保設備徹底清潔，減少交叉汙染的風險。
由於開發和生產新產品的投資巨大，藥廠無法承擔因生產設備清洗不夠到位造成的產品汙染以及原料的浪費。更重要的是，由於清潔和消毒檢驗未達標，工廠可能會收到CFDA的嚴重警告，甚至被叫停整頓。
清潔工藝開發
通過不斷調整產品及設備的恰當清洗參數來系統性地開發清洗工藝。製造商不能照搬以前使用的清洗技術，而是進行選擇、調整並不斷優化，最後采用最合適的參數和清潔劑，力求將風險降至極低的水平，才能為藥品的最終用戶提供安排可靠的產品。
此外，許多製藥商生產數十種產品，可能有多達100臺設備需要清潔並通過檢驗。以下是常見的幾種清洗方式：
01# 就地清潔 (CIP)
廣泛應用於製藥生產中，用於清洗難以從生產線移除或需要花費太多時間才能完全拆卸的較大系統和組件。CIP通常可以減少停機時間，操作員可使用多種方法，包括使用自動化系統、噴淋系統和浸泡。
02# 拆除清潔(COP)
通常用於大型系統中的小型設備或組件，這些設備或組件可以輕松拆卸並移除以進行清潔。通過手動清洗或使用清洗機，可簡化COP。清潔後，按照非常具體的說明重新組裝設備。
03# 就地滅菌(SIP)
也稱為就地蒸汽滅菌，是CIP工藝的延伸。在實際CIP工藝的最後，使用蒸汽對衛生關鍵工藝進行滅菌。幾乎在所有情況下，SIP都是通過使用2巴或更小壓力下的飽和蒸汽在預定時間內完成的。滅菌後，通過使用無菌空氣吹掃系統來進行冷卻，如果是工藝容器和其他敏感設備，則啟用冷卻套。在SIP工藝之後，必須仔細檢查敏感組件的功能。這對於無菌過濾中使用的過濾器等部件來說非常重要。
清潔效果檢驗
生產藥品的公司必須驗證其清潔工藝，以確保符合良好生產規範(GMP)。
清潔檢驗可以證明清潔工藝方法的有效性和一致性。它降低了藥品與其他活性成分（包括微生物汙染物和非預期化合物）交叉汙染和摻假的風險，以避免嚴重問題的發生。
清潔度檢驗的取樣技術
清潔驗證中最常用的取樣方法是直接表面取樣、拭子取樣和沖洗取樣。
根據取樣難度和清潔難度對采樣點進行選擇。設備通常被劃分為熱點區域和關鍵區域。熱點區域是被認為最有可能變臟或收集（殘留）產品且難以清潔的位置。關鍵區域是那些一旦汙染，則肯定會對下一批產品造成一定比例汙染的位置。
01 直接表面取樣
直接取樣允許對最難清潔但最容易接近的區域進行評估，使操作員能夠確定表面區域的汙染物或殘留物水平。此外，已經幹燥或無法溶解的殘留物可以去除後取樣。
重要的是，應根據其對試驗數據的影響確定所用取樣材料的類型，因為在某些情況下，取樣材料可能會幹擾試驗。例如，已發現拭子中使用的粘合劑會幹擾某些樣品的分析。因此，在檢驗程序的早期，可以事先進行預測試來確定取樣介質和溶劑（用於提取取樣介質）。
02 拭子取樣
拭子取樣通常需要具有吸收性的材料。操作員物理擦拭表面並回收分析物。使用的拭子必須與活性成分相容，且不幹擾分析。
雖然較難評估較大的區域，或設計復雜、難以接近的區域，但拭子取樣還是很容易適用於各種表面。操作員溶解並物理移除樣品，該技術允許對定義區域進行采樣。
03 沖洗取樣
沖洗取樣允許對更大的表面積進行取樣，並且可以對無法接近的系統或無法常規拆卸的系統進行取樣和評估。對殘留活性成分的沖洗樣品進行取樣和測試是評估清潔度的常用方法。
使用沖洗樣品的一個缺點是，殘留物或汙染物有時不可溶，或可能在設備中造成物理堵塞。為了進一步解釋這一點，可以想象一下廚房裏的一口臟平底鍋來進行類比。當用手清洗平底鍋時，尤其是清洗幹燥的殘渣時，清潔工不會想看肥皂水是否幹凈，而是看平底鍋有多幹凈。
因此，當沖洗水用於驗證清潔工藝時，操作員需要檢查是否已對沖洗水的殘留物或汙染物進行了直接測量。例如，簡單地測試沖洗水的水質（是否符合藥典測試）而不是測試潛在汙染物是不可接受的。
Comil、Fitzmill的設備在設計時已經考慮了安裝是否容易、清洗是否便捷這些細節，無論是用於API還是OSD的生產，在設備清洗環節都能符合各類法規監管要求。
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