經驗之談 | 粒徑分布對藥品質量的決定性影響

2023-07-12

粒徑分布的重要性

嚴格控製粒徑分布對藥品開發非常重要。粉末粒徑分布是衡量質量和性能的一個重要指標。

完成了研究和開發新藥的所有艱苦工作後，在最終生產前的下一個步驟是落實如何將新的活性藥物成分（API）轉化為合適的劑型的方法。

原料藥和輔料（填充劑和潤滑劑）的流動性和易操作性是藥物製劑的關鍵要求。溶解率、藥物含量的均勻性和一致性是藥物有效性、質量，以及最重要的—— 生物利用度的最重要參數。

生物利用度是藥理學中的一個術語，指的是給藥藥物被人體循環系統吸收的程度和速度。

藥物顆粒和粉體對生物藥效率和性能的影響在所有藥物開發過程中的幾個不同階段都進行了測試和評估。一旦在最終開發階段對影響做了分析，就會確定目標粒徑分布規格，以控製生產一致性和藥品質量。

配方是製造藥物的一個非常重要因素，因為它們對於確保藥物的活性部分以能否以正確的濃度和正確的速度（不能太快或太慢）輸送到正確的身體部位至關重要。

什麽是粒徑分布

粒徑分布是一種測量標準，它根據顆粒的大小來定義存在的顆粒數量。

正如您在圖1中看到的那樣，球形顆粒是用顆粒的直徑的數字來描述的，因為所有的尺寸都是相同的。然而，並不是所有粉體樣品中的顆粒都是完全球形的。這些非球形顆粒使用多次測量的長度和寬度來描述（垂直和水平投影如圖 1 所示）。


圖1：測量球形顆粒（左）和不規則顆粒（右）。

這些對非球形顆粒的描述提供了更高準確度，但在其測量中涉及的復雜程度也更大。因此，大多數方法假設每個粒子都是一個球體，並且報告的數值用等效球體直徑表示。

為了表示粒度範圍（或粒徑分布），會生成頻率圖或直方圖（參見下面的圖 2）。x 軸記錄顆粒尺寸，垂直高度（y 軸）表示該尺寸的顆粒數量（或換句話說，出現頻率）。

在製藥行業中，分布曲線的寬度最為重要。我們在設置 Quadro Mills 時使用的關鍵測量值就是引用了三個數值 — D10、D50 和 D90，如圖 2 所示。D50（中位數）被定義為一半數量的顆粒低於該值時的粒徑。同樣地，90%的顆粒位於D90點以下，10%的顆粒位於D10點以下。


圖 2：如何根據三軸值來測量D值。

不同的顆粒尺寸藥品生產有何影響

在藥品的開發和生產過程中，確定粒徑分布並確保其保持一致，對於確保原料藥的吸收率是至關重要的。此外，不符合規格的顆粒尺寸會減慢生產速度或降低產量，並影響整體盈利能力。

例如在片劑生產過程中流動性非常重要，眾所周知，顆粒越小，流動性越差。以糖為例，粉狀糖表現出更好的溶解性，但粒狀糖更容易流動。下料到壓片機時，流量減少或不一致會導致質量問題，包括壓片階段的片劑重量和含量均勻性的變化。

顆粒的可壓縮性也非常重要。非常細小的顆粒在壓縮時鎖定在一起的能力相對較弱。在使用壓片機和處理非常細小的顆粒時，由於較小的顆粒不易壓縮在一起，因此保持高質量的產品需要額外的步驟。

在壓片過程中處理非常細的顆粒時，通常需要預壓——操作員先使用較小壓力來壓製，然後再進行主要壓片步驟。如果不進行預壓縮，則可能會在正常壓縮過程中出現問題，如揭蓋或疊層。揭蓋是指壓片機彈出片劑時，片劑的上部或下部水平分離（見圖3，左下）。疊層是指在片劑的任何其他部分（除了頂部或底部）發生的單層或多層分離（見圖3，右下）。


圖 3：片劑壓縮缺陷的例子，稱為揭蓋（左）和疊層（右）。

在生產過程中產生的細粉（較小的粉塵顆粒）增加了生產運營成本，因為這些粉塵形態的細粉是被浪費的產品，無法重新利用，因此降低了整體的產品產量。

細粉是由不精確的產品處理、不正確的研磨設置或其他降低顆粒大小技術產生的。除了會降低產量，細粉還會導致對工作環境的清潔需求的增加，以及加劇機器和工具的磨損程度，這些都會進一步對利潤率產生負面影響。

使用錐形粉碎機或錘擊式粉碎機實現精確的目標粒徑分布

粒徑分布分析是FDA進行工藝驗證的一個重要參數。粒徑分布範圍越窄，所生產的產品就越符合配方和生物藥效率的精確粒徑規格。

使用錐形粉碎和錘擊式粉碎來調節顆粒大小和形狀都很成功，實現了一致、嚴格的顆粒大小分布，從而獲得高品質的產品和高效的生產系統。

選擇使用錐形粉碎還是錘擊式粉碎由幾個因素決定，包括對需要加工的產品類型的評估，以及所需的結果。

總之，控製您的材料的粒徑分布不僅可以改善生產流程，還可以使最終產品具有更高的質量，達到藥物生產所需的預期生物藥效率、溶解度和驗證的有效性。