提質增效！如何減輕幹法製粒壓片工藝成片性損失？

2023-07-03

片劑是固體藥物最常用的劑型。由於片劑易於工業化生產、運輸、儲存且便於患者服用，因此，片劑的可加工性研究成為當前製藥工業中最為重視的研究領域之一[1]。



通常，片劑的製備方法分為兩種：直接壓片法和製粒壓片法。製粒方法又分為濕法製粒和幹法製粒（壓片法和滾壓法）。
幹法製粒作為繼傳統濕法製粒發展起來的新型製粒工藝，比濕法製粒更適用於濕、熱敏感藥物的製備[2]，且過程中無需潤濕劑，沒有濕法製粒的防爆問題，因此具有很大的發展空間[3]。

什麽是成片性損失？



在一定的壓片壓力下，粉末或顆粒轉化為有一定抗張強度的片劑的能力稱為成片性 (tabletability)。成片性可通過物料壓片過程中抗張強度與壓力之間的關系曲線來表示[5]。



為何出現幹法製粒成片性損失現象？
為解釋成片性損失現象的機製，研究人員提出了多種假說，包括「加工硬化」、「顆粒硬化」和「顆粒粒徑增大」等。

「加工硬化」假說
與未經幹法製粒的粉末原料相比，經幹法製粒所得顆粒的硬度增加，抵抗形變的能力增大。如果輥壓壓力較大，這一現象則更明顯。

「顆粒硬化」假說
該假說認為顆粒孔隙率控製著顆粒的可壓縮性，是影響成片性損失的關鍵因素。輥壓壓力導致顆粒孔隙率減小，所得致密的顆粒與多孔顆粒相比硬度更大、更不易變形。

「顆粒粒徑增大」假說
該假說認為片劑的抗張強度是由片劑內部的結合面積(Bonding Area - BA)和結合強度(Bonding Strength - BS)的相互作用決定，片劑內部的BA越大或BS越高，抗張強度就越大。任何影響BA或BS的因素都會影響物料的成片性。SUN 等認為顆粒的粒徑增大會導致顆粒間 BA 減小，從而造成片劑抗張強度減小[6]。
幹法製粒顆粒成片性損失現象主要出現在塑性物料中（常見有 MCC、預膠化澱粉等）。而「顆粒硬化」對脆性物料（常見有乳糖、甘露醇、無水磷酸氫鈣等）成片性影響較大。

如何解決幹法製粒成片性損失問題？
幹法製粒顆粒成片性損失的影響因素包括：
●原輔料物理性質--如粒徑、含水量、可壓縮性、比表面積等；
●幹法製粒工藝參數--如輥壓壓力、粉碎時間、螺桿和輥輪的轉速等；
●壓片過程參數--如潤滑劑的用法用量、壓片壓力等。



因此在幹法製粒工藝中，我們需要註意對輥壓壓力、粉碎時間、螺桿和輥輪的轉速等參數的控製。在這一過程中，設備的選擇尤其重要。


以Fitzpatrick費茲帕克CCS系列幹法製粒系統為例——直觀易懂的軟件為設備提供全自動控製，可實現上述工藝參數的精確操作。
此外，從實驗室到全面生產，在工藝放大過程中，通常還面臨參數不一致的挑戰。費茲帕克CCS系列提供了一個真正可擴展的設備工藝放大路徑——隨著客戶從研發一直進展到全面生產，在較小模型上獲得的結果完全可以轉移到較大的系統上。



除上述參數外，若幹法製粒設備密封性不好導致漏粉或一次性所製得的顆粒率不滿足流動性要求，從而進行多次製粒，製粒次數也會對粉體成片性損失造成影響。Fitzpatrick費茲帕克在設備上的密封性設計就減少了壓製過程中細粉的側漏，提高一次得率。

高活性藥物密閉解決方案
針對高活性藥品，費茲帕克與Extract Technology強強聯合，將CCS320集成到Extract Technology的安全隔離器中，達到OEB 5的安全等級，為操作工提供粉塵暴露量小於1µg/m³的保護。




參考文獻：
[1] 呂揚,杜冠華. 晶型藥物（第2版）[M]. 北京:人民衛生出版社, 2019.
[2] 平其能,屠錫德,張均壽,等. 藥劑學（第4版）[M]. 北京:機械工業出版社, 2013.
[3] 馬義嶺,郭永學. 製藥設備與工藝驗證[M]. 北京:化學工業出版社, 2019.
[4] 丁立,鄒玉繁. 藥物製劑技術[M]. 北京:化學工業出版社, 2016.
[5] 張坤峰,李婉婷,於佳琦,等. 幹法製粒壓片工藝成片性損失的研究進展[J]. 中國醫藥工業雜誌,2021, 52(5):628-635.